揭示细胞信号新机制
时间:2014-03-11 阅读:251
Hh信号通路是胚胎发育过程中各种组织生长和图式发育及成人组织稳态*的一个重要的发育信号通路。其控制了从昆虫到人类各种脊椎动物及非脊椎动物众多发育过程中的细胞生长和分化,参与了多种器官包括神经管、肺脏、皮肤、骨骼轴向、四肢及胃肠系统的形成。此外,Hh信号也在干细胞的分化和干性维持中起着重要的作用。
目前发现的参与Hh信号转导的核内因子包括转录因子Ci/Gli、*/*蛋白激酶Fused(Fu)、Fu抑制剂(Su(fu))、类运动蛋白 Costal-2(Cos2)、蛋白激酶A(PKA)等。在果蝇中,Su(fu)是Fu激酶的一个遗传抑制因子,拮抗Fu的功能。Su(fu)和Cos2可将Ci155阻留在细胞质中阻止其入核。哺乳动物研究发表,SUFU可将Gli限制在细胞质内,与Gli一起进入细胞核可通过特异性地与Sin3-HDAC辅阻遏复合物组件:SAP18互作从而抑制Gli依赖性的启动子转录。尽管已知Su(fu)/SUFU在调控Ci/Gli活性中发挥保守作用,但目前对于它的调控机制还不是很清楚。
在这篇新文章中,研究人员证实在果蝇中Hh信号通过它的靶蛋白HIB促进了Su(fu)下调。有趣的是,研究人员发现HIB介导的Su(fu)下调依赖于E3泛素连接酶Cul3,HIB并未直接调控Su(fu)蛋白的稳定性。通过基于RNAi的候选基因筛查,研究人员确定了剪接体因子Crn是Su(fu)水平的一个调控因子。上位分析表明HIB是通过Crn下调了Su(fu)。此外,研究人员还提供了证据证实,HIB将Crn阻留在细胞核中,导致了Su(fu)水平减少。zui后,他们还证实,哺乳动物HIB同源物SPOP可以代替HIB下调果蝇体内的Su(fu)水平。
新研究证实Hh通过它的靶蛋白HIB调控了Ci和Su(fu)水平,由此揭示了调控Hh信号转导的一个新型反馈机制。HIB的这一双重功能有可能为微调Hh信号活性提供了一个缓冲机制。