来自复旦大学、中国科学院等机构的研究人员在新研究中揭示出了，从头甲基化转移酶DNMT3A自抑制以及组蛋白H3诱导DNMT3A激活的机制。研究结果发表在11月10日的《自然》（Nature）杂志上。
领导这一研究的是复旦大学上海医学院，生科院的徐彦辉(Yanhui Xu)教授，其早年毕业于清华大学，2008年在复旦大学生物医学研究院组建结构生物学实验室。研究方向为染色质组装和修饰的调控机制、肿瘤发生信号转导通路、药物先导化合物的设计和筛选（延伸阅读：复旦大学Cell文章 ）。
DNA甲基化修饰作为一种重要的表观遗传修饰，能通过影响染色质结构，DNA构象、稳定性以及与蛋白质相互作用方式等，起到调控基因表达的作用。在维持正常细胞功能、遗传印记、胚胎发育以及人类肿瘤发生中起着重要作用，是目前新的研究热点之一。
在哺乳动物中，DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶（DNA-methyltransferase,DNMT）的作用下，以S-腺苷*（SAM）提供甲基供体，将其转移到脱氧胞嘧啶环第5位碳原子形成甲基化脱氧胞嘧啶（5mC）的共价修饰。
哺乳动物中DNMT家族有5个成员，分别是DNMT1、DNMT2、DNMT3A、DNMT3B和DNMT3L，但只有DNMT1、DNMT3A和DNMT3B 3种酶具有甲基转移活性。DNMT3A和DNMT3B被称为从头甲基化转移酶。哺乳动物基因组DNA甲基化是在胚胎发育过程通过DNMT3A和DNMT3B建立，并且甲基化模式随发育阶段和细胞类型各异。DNMT3L是DNMT3酶的一个无催化活性的旁系同源物，其可以促进DNMT3A的酶活性。
近期的一些研究确立了DNA甲基化与组蛋白修饰之间的，揭示出了一种由组蛋白引导DNA甲基化建立的机制。DNMT3A的ATRX–DNMT3–DNMT3L (ADD)结构域可以识别未甲基化组蛋白H3(H3K4me0)。在体外，组蛋白H3尾部可促进DNMT3A的酶活性，然而目前尚不清楚其分子机制。

在这篇文章中研究人员证实，DNMT3A以一种自抑制形式存在，组蛋白H3尾部以一种DNMT3L依赖性方式促进了它的活性。研究人员确定了自抑制形式的DNMT3A–DNMT3L和活化形式的DNMT3A–DNMT3L-H3复合物的晶体结构，其分辨率分别达到3.82和2.90埃。结构和生化分析结果表明，DNMT3A的ADD结构域与催化结构域（catalytic domain，CD）相互作用，通过阻断它的DNA结合力，抑制了CD的酶活性。组蛋白H3(而非H3K4me3)可以破坏ADD–CD互作，诱导ADD结构域大幅度移动，由此解除DNMT3A的自抑制。
这些研究结果揭示出了DNA甲基化的另一个调控层面，确定了DNMT3A主要是当存在未甲基化的H3K4时在适当的靶位点被激活，并强有力地证实了在整个哺乳动物基因组中H3K4me3与DNA甲基化之间的负相关性。新研究提供了从头甲基化转移酶在zui初的基因组定位后意想不到的自抑制和组蛋白H3诱导其活化的一些新见解。