导读：欧盟GMP与我国现行GMP在无菌药品方面的不同要求  欧盟对无菌药品生产的管理较严，欧盟GMP附录1就是针对无菌药品的生产而设立的，共有93条，现将其与我国现行GMP的不同之处作专门列举。 

1、关于生产环境方面 

（1）欧盟GMP将无菌药品生产所需的洁净区分为4个级别： 

*为高风险操作区。如灌装区，放置胶塞桶、敞口安瓿瓶、敞口西林瓶的区域及无菌装配/连接操作的区域，通常用层流操作台（罩）来维护该区的环境状态。层流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36～0.54m/s（指导值）。应有数据证明层流的状态并须验证； 

B级指无菌配制和灌装*区所处的背景区域；

 C、D级指生产无菌产品过程中重要程度较次的清洁操作区。 

（2）洁净区的设计必须符合相应的“静态”标准，以达到“动态”的洁净要求。“静态”是指安装已经完成并已运行，但没有操作人员在场的状态。而"动态"是指生产设施按预定工艺模式运行并有规定数量的操作人员现场操作的状态。 

（3）生产操作全部结束，操作人员撤离生产现场并经15～20min（指导值）自净后，洁净区应达到表中的“静态”标准。药品或敞开容器直接暴露环境微粒动态测试结果应达到表1中*的标准。 

 （4）为了达到B、C、D级的要求，换气次数应根据房间的大小、室内的设备和操作人员数决定。 

2、洁净区的要求和限度

应根据生产操作的性质来决定此洁净区的要求和限度。

3、微生物监测 

    为了控制无菌操作区的生物状况，应对微生物进行动态监测，监测方法有沉降碟法、定量空气采样法和表面取样法等。 

 4、无菌药品生产的专业技术 

 4.2隔离操作技术 

   采用隔离操作技术能zui大限度降低对操作人员的影响，并大大降低无菌生产环境中产品被微生物污染的风险。隔离操作器和传递装置的设计有多种形式。隔离操作器及其所处环境的设计，应能保证相应区域空气的质量达到设定标准。隔离操作器所采用的材料在某种程度上易被穿刺或易产生渗漏。传输装置可设计成单门的、双门的，甚至可以是同灭菌设备相连的全密封系统。

    隔离操作器所处环境的级别取决于它们的设计及其应用。无菌操作的隔离操作器所处环境的级别至少应为D级。 

 4.2“吹灌封”技术 

    吹气/灌装/密封系统（简称“吹灌封”）是一套机械设备，从一个热塑性颗粒吹制成容器到灌装和密封，整个过程由一台全自动机器连续操作完成。用于无菌生产的“吹灌封”设备本身装有*空气风淋装置，操作人员在按A、B级区要求着装的条件下，该设备可以安装在洁净度至少为C级的环境中。在静态条件下，此环境微粒和微生物均应达到标准，在动态条件下，此环境的微生物应达到标准。而用于生产zui终灭菌产品的“吹灌封”设备至少应安装在D级环境中。 

   5、zui终灭菌产品 

    原料和大多数产品的准备、配制至少应在D级区进行，以降低粒子和微生物污染的风险，并与过滤及灭菌操作的要求相适应。微生物污染风险比较高时，如容易长菌的产品、配制后要等相当长时间方可灭菌的产品或因故主要不在密闭容器内进行配制操作的产品，配制必须在C级环境中进行。 

    zui终灭菌产品的灌装应至少在C级区进行。当产品受环境污染的风险比较大时，例如灌装速度慢或容器是广口瓶、或产品须暴露数秒钟方可压塞，这些都必须在C级区内局部*条件下灌封。软膏、霜剂、悬浊液以及乳剂一般应在C级区配制和灌封，然后作zui终灭菌。 

   6、无菌制备 

    清洗后的物料应当至少在D级区处理。除在配制后须灭菌或除菌过滤的产品外，无菌原料、物料的处理应在B级区内局部*的条件下进行。 

    在生产加工过程中须无菌过滤的药液必须在C级区内配制；配制后不作除菌过滤的产品，药液的配制应在B级区内局部*的条件下进行。 

    无菌制备的产品，其处理和灌装必须在B级区内局部*的条件下进行。 

 7、人员

    除了已规定的人员教育及卫生总体要求外，欧盟GMP还有具体要求，如各洁净区的着装要求说明如下： 

    （1）D级区。应将头发、胡须等相关部位遮盖，应穿普通的工作服和合适的鞋子或鞋套。应采取适当措施，以避免将洁净区外的污染引入本区。 

    （2）C级区。必须将头发、胡须等相关部位遮盖，应穿手腕处可收紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋或鞋套。这类服装应不脱落纤维或微粒。 

    （3）A、B级区。应当用头罩将头发以及胡须等相关部位全部遮盖住，头罩应塞进衣领内，应戴口罩以防散发液滴。应戴经灭菌且未上滑石粉的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒的脚套，裤管应当塞进脚套内，袖口应塞进手套内。同时，着装应不脱落纤维或粒子，并能滞留身体散发的粒子。 

   8厂房 

    除已知总体要求外，还明确：（1）吊顶应作密封处理，防止来自上方的污染；（2）无菌生产的A、B级区内禁止设置水池与地漏。在其它洁净区内，机器设备或水池与地漏不应直接相连。洁净要求较低区域的地漏应设水封，防止倒流；（3）应设送风故障报警系统。 

   9卫生 

    应监测消毒剂和清洁剂的微生物污染状况，稀释液应存放在事先清洁过的容器内，存放期不得超过规定期限（经灭菌的除外）。*和B级区应使用无菌的消毒剂和清洁剂。洁净区的熏蒸有助于降低死角的微生物污染。

    10灭菌 

    欧盟GMP非常重视无菌药品生产的zui关键工序，附则1中有系统阐述： 

    （1）所有的灭菌工艺都应验证。特别注意那些在现行欧洲药典中没有收载的灭菌方法或者被灭菌产品不是一种简单的水溶液或油溶液时所采用的灭菌方法。可能条件下，应尽量采用热力灭菌法。任何情况下，所采用的灭菌工艺必须同时获得注册和安监这两个部门的认可。 

    （2）任何灭菌工艺在投入使用前，都必须通过物理检测手段和必要时的生物指示剂试验，来验证其对产品的适用性及灭菌效果，即每种被灭菌品的所有部位有无达到设定的灭菌要求。应对工艺的有效性定期进行再验证（1年至少1次）。设备有重要变更后，应进行再验证。应保存再验证的结果和记录 

    （3）应将生物指示剂作为灭菌监控的补充手段。应按供货商的要求保存和使用生物指示剂，并通过阳性对照试验来确认其质量。 

    （4）使用生物指示剂时，应采取严格措施，防止由其所致的微生物污染。同时，欧盟GMP共记载了热力灭菌、湿热灭菌、干热灭菌、辐射灭菌、环氧乙烷灭菌、非zui终灭菌药品的除菌过滤，并明确对环氧乙烷灭菌方法提出“只有在其他灭菌方法不能采用时方可采用本法。对辐射灭菌方法提出紫外光照射，通常并不是一种可行的灭菌方法” 。

    2.11无菌产品的zui终处理 

    无菌灌装的抗生素瓶在完成轧盖前，尚未形成完整的密封系统。因此，应在*保护下直到完成轧盖。由于抗生素瓶的轧盖会产生大量的非活性微粒，因此，轧盖机应有单独房间并有适当的排风。轧盖间在动态条件下可能达不到*的标准，但其微生物指标应符合规定标准。