陈赛娟院士解析癌基因突变
时间：2013-03-26 阅读：734
陈赛娟院士解析癌基因突变
急性白血病（acute leukemia, AL）是起源于造血干/组细胞（hematopoietic stem/precursor cell, HSPC）的一组恶性疾病，随着白血病基因组计划的进行, 目前对 AL 的发病机制有了更深一步的认识。近期来自上海交通大学医学院附属瑞金医院的陈赛娟院士指出，随着第二代测序技术的发展， 在急性髓细胞白血病AML中发现了一些新的基因突变，AML的发病是多步骤的，涉及不同通路上不同分子事件的相互作用, 目前认为影响转录因子和信号传导通路的分子事件相互作用是 AML*发病的重要模式之一。
文章中提到，随着白血病基因组计划的进行，目前对 AL 的发病机制有了更深一步的认识，在部分AL中已经可以对发病机制进行的分子学解剖, 并发现导致白血病的驱动基因突变。不仅如此, 这些重要的分子事件也为临床靶向治疗提供了“靶标”， 经典的模板就是在急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia, APL）中, 应用全反式维甲酸（all-trans retinoic acid, ATRA）和三氧化二砷（arsenic trioxide, ATO）从不同的作用途径降解PML-RAR， 使疾病获得治愈。此外，与白血病相关的不同的基因异常或突变目前也认为与 AL 的生物学和临床行为有关, 并应用于指导临床治疗。
其中就AML而言，陈赛娟研究组在较为均质且细胞遗传学变化较少的急性单核细胞白血病（AML-M5）中进行了外显子测序研究。外显子测序的结果发现 6 个基因突变发生频率较高: DNA 甲基转移酶 3A（DNA methyltransferase 3A, DNMT3A）基因（20.5%）, GATA2（3.6%）, NSD1（2.7%）, CCND3（2.7%）, ATP2A2（1.8%）和C10orf2（1.8%）。
其中DNMT3A是DNA甲基转移酶3家族的一个已知成员. 随后本课题组通过Sanger测序在大宗的AML患者中对 DNMT3A 突变的分析发现, R882 的氨基酸替换是zui常见的突变形式（R882H:13/112, R882C:7/112 和R882S:1/112）, 其他突变形式包括杂合子的 R478W 和V897D突变及纯合子的G543C突变。根据突变位点的位置分析, R882 和V897D突变位于 DNMT3A 的催化区, 而其他2个突变影响调节区。
为了探索 AML 的基因突变基础，并进一步明确DNMT3A突变的临床意义, 这一研究组还在1185例AML患者中进行了系统性的基因突变的检测, 包括影响信号传导通路的Ⅰ类突变和转录因子的Ⅱ类突变, 此外还对一系列与表观遗传学调控有关的基因突变进行了检测, 包括 MLL, IDH1, IDH2, TET2, DNMT3A和 ASXL1。
值得强调的是, 表观遗传学调节在AML 发病中起到重要作用，这些研究证据表明, 与经典的Ⅰ类和Ⅱ类突变不同, 表观遗传相关的基因突变具有*的表现: 老年、发病时高 WBC、倾向于和其他突变同时发生、临床进程凶险、预后较差。此外, 其他一些表观遗传相关的突变, 如 EVI1, EZH2 及 ASXL1 等也被报道与AML的发病和预后有关，因此研究人员提出新的Ⅲ类基因的突变。
zui后文章指出，随着基因组学研究的逐步开展, 与 AL 有关的越来越多的分子事件被发现, 同时这些分子事件在 AL发病过程中的相互作用也将被揭示, 然而目前距离全面理解 AL 发病机制的复杂网络尚有一段距离, 同时除了 APL 和 CML, 针对 driver 基因突变的靶向治疗药物尚缺少成功范例。
在AML中, 新发现的DNMT3A 突变的功能学意义, 尤其是小鼠模型的建立和靶向药物的设计有待在不久的将来完成. 而在CML 中, *虽然取得了很大的成功, 但它只靶向 BCR-ABL, 而对加速/急变期的其他分子事件没有作用, 此外它对白血病 LSCs 也没有清除作用, 这就强烈提示在今后的研究中采用联合用药, 比如潜在的砷剂, 目前国家*已经批准了*联合*（主要成分是硫化砷）治疗慢性期CML 的研究。这些新的期待的结果将有助于进一步丰富对 AML 的理解和治疗。