研究人员近日揭示出了由肝脏SirT1介导的、肥胖和癌症进展之间共享的一个分子机制。

肥胖是多种癌症的危险诱因，根据世界卫生组织的统计，介于1/3到1/4的癌症病例都与肥胖有着直接的关联。肥胖和超重患病率持续上升预计到2030年可导致50多万人死于癌症。尽管充分的研究证据已经明确了肥胖和癌症的关系，但目前对于这种倾向性背后的分子机制仍知之甚少。

NAD+依赖性的、Ⅲ型组蛋白去乙酰化酶SIRT1是代谢和肿瘤发生一个重要的控制节点。SirT1通过对其底物蛋白进行去乙酰化修饰，参与了炎症、衰老、癌细胞增殖和凋亡等一些细胞调节通路。有研究证实，它通过FOXO1调控了肝脏糖异生，通过PPARγ调控了白色脂肪重塑，通过PGC1α调控了线粒体生物合成，通过LXR调控了*代谢，并参与了其他的一些代谢过程。在癌症生物学方面，SirT1可使得p53去乙酰化来削弱后者的肿瘤抑制功能，并有可能调控了Rb、E2F1、c-Myc和PARP-1。然而，到目前为止尚未找到一种统一的机制来解释SirT1的代谢和肿瘤相关效应。

Dbc1是SirT1的一个内源性抑制子，预计调控了后者去乙酰化p53的能力，由此促进了细胞周期阻滞、凋亡和衰老。此外，研究发现在各种类型的癌症中Dbc1对SirT1的调控发生了改变，表明了Dbc1的肿瘤抑制因子样功能。然而，目前尚没有直接的证据证实Dbc1是一个肿瘤抑制因子。同样的，有证据表明删除Dbc1可以阻止饮食诱导的小鼠肝脂肪变性，但当前对于这一效应背后的机制尚不清楚。

研究人员报道称意外地发现，遗传删除Dbc1导致了肥胖和胰岛素抵抗。Dbc1缺陷促进了SirT1依赖性的Scd1功能获得，提高了血浆和组织不饱和脂肪酸的水平。通过删除肝脏SirT1或是抑制Scd1活性可以逆转Dbc1–/–小鼠的代谢异常。此外，他们还证实丧失Dbc1可破坏p53激活，用一种Scd1抑制剂处理容易罹患肿瘤的TP53–/–小鼠可通过减少肿瘤相关死亡而延长小鼠的生存期。

这些研究结果揭示出了通过消除对SirT1的抑制，获得脂肪酸去饱和酶Scd1功能的一条共享的致肥和促癌机制。通过绘制出肥胖、胰岛素抵抗和癌症的一些疾病进展信号通路，新研究为治疗代谢综合征相关的癌症铺平了道路。